案例分享

患者男，4岁，鼻唇沟双面颊皮肤开始出现粟粒至米粒大小黄色丘疹，部分丘疹逐渐增大，并延伸至下颌部，未经治疗。患者否认药物过敏史，无瘙痒等不适，无明显智力障碍，体检各系统检查无异常。腰部可见数片不规则的增厚并稍隆起的软斑块，腰背部可见数个卵圆形白色斑；实验室检查：血、尿、大便常规，肝肾功能正常；心电图、胸部 X 线片、腹部 B 超检查未见异常。头颅CT见双侧室管膜下及脑室多发稍高密度结节灶，考虑结节性硬化症。最终通过结节性硬化症TSC1与TSC2基因检测，检测到TSC2基因的致病突变，从而确诊为结节性硬化症。 

疾病简介

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传病，是多个神经系统受累的神经皮肤综合征。1880 年 法 国 神 经 病 学 家 Bourneville 对 TSC 进行了系统描述，TSC 是一种良性非侵袭性肿瘤样病变，可累及脑、肾、皮肤、心、肺、肝、眼睛等，主要临床特征为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智力减退。流行病学调查资料显示，TSC的发病率在新生儿中为1/6000～1/10000, 约 1/3 的 TSC 患者有家族史。致病基因为 TSC1 和TSC2，分别编码错构瘤蛋白和薯球蛋白，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常。

临床症状

1. 皮肤损害

特征是口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色。85%患者出生后就有长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干。20%～30%患者可发生鲨革样斑，鲨革样斑主要分布于腰骶部。13%患者可表现甲周纤维瘤，又称Koenen肿瘤，自指（趾）甲沟处长出，趾甲常见，多见于青春期。其他如咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见。

2. 神经系统损害

癫痫及智力减退为本病的主要神经症状。癫痫发作形式多样，可自婴儿痉挛症开始，至部分性发作、全面性大发作。智力减退多进行性加重，伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，智力减退者大多都有癫痫发作，早发癫痫者易出现智力减退。

3. 心脏病变

对结节性硬化症患者进行心脏超声检查，可发现47%～67%患者可出现心脏横纹肌瘤，这是TSC在婴幼儿期最常见的心脏原发性肿瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小甚至消失，可引起心力衰竭。

4. 肾脏病变

TSC累及肾脏可表现为肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿、肾细胞癌等。肾血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿最常见，表现为腹部包块、血尿、蛋白尿等。

5. 肺部病变

TSC的肺部病变主要有肺淋巴管肌瘤病、多灶微结节性肺泡上皮细胞增生和透明细胞瘤这三种表现。其中肺淋巴管肌瘤病最常见。TSC患者肺部受累的首发症状是轻度运动引起的呼吸短促，自发的气胸或咳嗽，直到三、四十岁出现渐进加重的呼吸困难。

6. 其他脏器

包括眼、骨、消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺、胸腺等组织器官均可能有受累。 

临床诊断标准

治疗

1.特异性治疗方法

由于TSC1/TSC2 基因突变和mTOR 过度活化机制的阐明，mTOR 抑制剂成为有效的特异性靶向治疗方法。mTOR 抑制剂包括西罗莫司（sirolimus）和依维莫司（everolimus）。可有效治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮肤血管纤维瘤、TSC 相关的癫痫和神经精神障碍等。

mTOR 抑制剂对控制TSC 的病情进展至关重要，尤其对于早期新生儿发病患者，应及时治疗，控制病情发展，减少TSC 相关神经精神症状的发生。

mTOR 抑制剂常见的不良反应包括：口腔炎、口腔溃疡、皮肤痤疮样皮疹、血脂升高等，在成年女性可导致月经周期和月经量的改变。大部分mTOR 抑制剂相关不良反应为轻至中度，患者耐受性良好。

2.综合治疗对于诊断TSC 的患者，需要全面评估，了解各器官受累情况及严重度，监测病情的发展。

由于TSC 涉及多系统的临床表现，多学科团队的评估和治疗非常重要。

除了特异性的mTOR 抑制剂治疗，各系统临床表现的治疗简述如下。

（1）心脏横纹肌瘤：对mTOR 抑制剂治疗有效，需要密切观察。在肿瘤较大导致明显症状时，需要考虑手术治疗。

（2）室管膜下巨细胞星形细胞瘤：除了mTOR 抑制剂治疗外，部分患者需要手术治疗。

（3）TSC 相关癫痫：婴儿痉挛症是TSC 儿童患者常见的癫痫类型。除mTOR抑制剂，氨己烯酸（vigabatrin）为γ-氨基丁酸（GABA）的类似物，能不可逆特异性地与GABA 氨基转移酶结合，导致脑内GABA 浓度增高，从而发挥抗癫痫作用，是TSC 抗癫痫的首选药物，如果效果不好，可使用促肾上腺皮质激素（ACTH）或其他抗癫痫药物。其他治疗方法包括生酮饮食疗法、迷走神经刺激法或癫痫外科手术等。

（4）皮肤神经纤维瘤：可以在皮肤局部使用mTOR 抑制剂，也可以从口服mTOR 抑制剂治疗中受益。其他治疗主要是从美容角度考虑的。

（5）肺部淋巴管肌瘤病：mTOR 抑制剂可有效延缓肺功能下降、提高生活质量。伴有淋巴管肌瘤病时容易发生气胸、乳糜胸等并发症，需要给予相应治疗。

（6）肾血管平滑肌脂肪瘤：还可选择mTOR 抑制剂治疗、栓塞和部分手术治疗。在出现血管平滑肌脂肪瘤破裂出血时，可采用介入栓塞治疗。

（7）眼底视网膜错构瘤：可从mTOR 抑制剂治疗中获益。

（8）齿龈纤维瘤：需要定期检查，做好口腔卫生，必要时局部治疗。

（9）骨骼受累：通常无需特殊处理。

TSC 是一种常染色体显性遗传病，有效的干预策略是减少患儿的出生，对有生育需求的高危家庭，推荐基因检测，提供生育咨询，给予产前检查和诊断，达到优生优育的目标。

国内外相关组织

北京蝴蝶结结节性硬化症罕见病关爱中心   官网：//tscchina.net/

Tuberous Sclerosis Alliance   官网：//www.tsalliance.org/